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技术资料/正文
【概述】肝微粒体 CYP450 酶活性种属差异研究
3403 人阅读发布时间：2024-02-03 10:02
药物代谢研究贯穿整个新药研发周期，从发现阶段、临床前开发到临床开发和上市后均需进行相应代谢研究。药物代谢研究一般分为体内代谢研究和体外代谢研究。与体内代谢研究相比，体外代谢研究课直接观察候选化合物与受试靶点的选择性作用，不需要消耗大量的样品和实验动物，操作快速便捷，适用于代谢信息不明确的候选化合物进行高通量筛选。
目前，体外代谢研究已被广泛应用于新药早期的代谢评价中，主要涉及代谢稳定性、代谢酶亚型研究以及代谢相互作用等，肝微粒体是其中最重要的研究工具。肝微粒体由人或动物组织通过匀浆和离心制备，富含 CYP450 酶，其对肝微粒体酶活性贡献主要力量。考虑到种属之间的外推，了解细胞色素 P450 酶亚家族酶活的相似性和/或差异是较为重要的，以便选择合适的种属用于体外和体内研究。
迄今为止，已有许多研究比较各种属 CYP450 酶活性之间的差异，但多数为 2-3 种种属或者 1-2 种探针底物。Bogaards 等人在同一个研究体系中研究了 7 个种属中 9 种 CYP450 酶活性的种属差异 [1], 这些亚型酶种类与 FDA 和 CDE 在有关体外药物相互作用指导原则中所推荐研究的 CYP450 酶类别基本一致 [2][3]。本文简单介绍 Bogaards 等人的研究成果，以供参考。
Boddards 等人研究了小鼠、大鼠、兔、狗、小型猪、猴和人微粒体中 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A、CYP4A 的活性，检测这些酶的活性依次所用探针底物为乙氧基试卤灵（7-Ethoxyresorufin）、香豆素（Coumarin）、7-乙氧基-4-(三氟甲基) 香豆素（7-Ethoxy-4-trifluoromethycoumarin）、双氯芬酸（Diclofenac）、美芬妥因 (S-mephenytoin)、丁呋洛尔（Bufuralol）、氯唑沙宗 (Chlorzoxazone) 睾酮 (Testosterone)、月桂酸 (Lauric acid)。检测结果见表 1-表 2。
药物代谢研究贯穿整个新药研发周期，从发现阶段、临床前开发到临床开发和上市后均需进行相应代谢研究。药物代谢研究一般分为体内代谢研究和体外代谢研究。与体内代谢研究相比，体外代谢研究课直接观察候选化合物与受试靶点的选择性作用，不需要消耗大量的样品和实验动物，操作快速便捷，适用于代谢信息不明确的候选化合物进行高通量筛选。
表1 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 酶活检测结果
表2 CYP2D6、CYP2E1、CYP3A、CYP4A 酶活检测结果
对结果进行分析，酶活与人较为相似的物种见表 3。
表3 CYP 酶活与人较为相似的物种
肝微粒体是体外研究一个化合物的代谢 (酶抑制，清除率和代谢鉴定) 以及药物-药物相互作用的主要工具。齐氏生物提供的肝微粒体系列产品，每批都经过严格的制备、检测，确保批次间稳定性，然后于冻存管包装，10 mg/管；-80℃ 保存，干冰运输。
参考文献
[1] Bogaards JJ, Bertrand M, Jackson P, et al., Determining the best animal model for human cytochrome P450 activities: a comparison of mouse, rat, rabbit, dog, micropig, monkey and man. Xenobiotica. 2000; 30:1131-52.
[2] FDA. Guidance for Industry: In Vitro Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-mediated Drug Interactions, 2020.
[3] CDE. 药物相互作用研究指导原则 (试行), 2021。
目前，体外代谢研究已被广泛应用于新药早期的代谢评价中，主要涉及代谢稳定性、代谢酶亚型研究以及代谢相互作用等，肝微粒体是其中最重要的研究工具。肝微粒体由人或动物组织通过匀浆和离心制备，富含 CYP450 酶，其对肝微粒体酶活性贡献主要力量。考虑到种属之间的外推，了解细胞色素 P450 酶亚家族酶活的相似性和/或差异是较为重要的，以便选择合适的种属用于体外和体内研究。
迄今为止，已有许多研究比较各种属 CYP450 酶活性之间的差异，但多数为 2-3 种种属或者 1-2 种探针底物。Bogaards 等人在同一个研究体系中研究了 7 个种属中 9 种 CYP450 酶活性的种属差异 [1], 这些亚型酶种类与 FDA 和 CDE 在有关体外药物相互作用指导原则中所推荐研究的 CYP450 酶类别基本一致 [2][3]。本文简单介绍 Bogaards 等人的研究成果，以供参考。
Boddards 等人研究了小鼠、大鼠、兔、狗、小型猪、猴和人微粒体中 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A、CYP4A 的活性，检测这些酶的活性依次所用探针底物为乙氧基试卤灵（7-Ethoxyresorufin）、香豆素（Coumarin）、7-乙氧基-4-(三氟甲基) 香豆素（7-Ethoxy-4-trifluoromethycoumarin）、双氯芬酸（Diclofenac）、美芬妥因 (S-mephenytoin)、丁呋洛尔（Bufuralol）、氯唑沙宗 (Chlorzoxazone) 睾酮 (Testosterone)、月桂酸 (Lauric acid)。检测结果见表 1-表 2。
药物代谢研究贯穿整个新药研发周期，从发现阶段、临床前开发到临床开发和上市后均需进行相应代谢研究。药物代谢研究一般分为体内代谢研究和体外代谢研究。与体内代谢研究相比，体外代谢研究课直接观察候选化合物与受试靶点的选择性作用，不需要消耗大量的样品和实验动物，操作快速便捷，适用于代谢信息不明确的候选化合物进行高通量筛选。
表1 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 酶活检测结果
表2 CYP2D6、CYP2E1、CYP3A、CYP4A 酶活检测结果
对结果进行分析，酶活与人较为相似的物种见表 3。
表3 CYP 酶活与人较为相似的物种
肝微粒体是体外研究一个化合物的代谢 (酶抑制，清除率和代谢鉴定) 以及药物-药物相互作用的主要工具。齐氏生物提供的肝微粒体系列产品，每批都经过严格的制备、检测，确保批次间稳定性，然后于冻存管包装，10 mg/管；-80℃ 保存，干冰运输。
参考文献
[1] Bogaards JJ, Bertrand M, Jackson P, et al., Determining the best animal model for human cytochrome P450 activities: a comparison of mouse, rat, rabbit, dog, micropig, monkey and man. Xenobiotica. 2000; 30:1131-52.
[2] FDA. Guidance for Industry: In Vitro Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-mediated Drug Interactions, 2020.
[3] CDE. 药物相互作用研究指导原则 (试行), 2021。